腫瘤免疫治療正邁向2.0時代。

近日，全球醫(yī)療研究服務(wù)機(jī)構(gòu)IQVIA發(fā)布“2023-2027全球腫瘤趨勢”報告。報告顯示，腫瘤學(xué)研究和開發(fā)越來越關(guān)注針對實體瘤的靶向藥物。PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在過去十年中出現(xiàn)了顯著增長，但從2018年開始下降，表明市場擁擠，并轉(zhuǎn)向更新的靶向分子。

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即便如此，報告仍認(rèn)為，未來PD-1/PD-L1免疫抑制劑會繼續(xù)成為一些腫瘤類的骨干治療，而突破點(diǎn)就在于聯(lián)合療法。截至2023年4月，超過80%的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗正在研究其與其他藥物聯(lián)合使用。

前述報告揭示的免疫聯(lián)合治療趨勢在6月上旬召開的第三屆“人民好醫(yī)生·金山茶花計劃”總結(jié)會上得到印證。第一財經(jīng)注意到，該會議期間，肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、婦科腫瘤等九大癌癥領(lǐng)域的專家、學(xué)者在談及腫瘤治療最新進(jìn)展時，均不約而同地聚焦在“免疫+”上。

一方面，“免疫+化療”的聯(lián)合治療方式，已成為國內(nèi)獲監(jiān)管部門批準(zhǔn)、用于治療“可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌”的基本治療模式；另一方面，免疫治療與抗血管、靶向藥、ADC等不同機(jī)制藥物的聯(lián)合臨床試驗，也讓如卵巢癌、胰腺癌等免疫學(xué)上的“冷腫瘤”看到希望。

當(dāng)免疫融合模式日趨多樣化，如何確保創(chuàng)新療法既安全有效又不會造成過度醫(yī)療？在內(nèi)卷嚴(yán)重的免疫抗腫瘤新藥研發(fā)賽道，國內(nèi)創(chuàng)新藥企又應(yīng)如何突圍？

多種實體瘤免疫聯(lián)合治療獲突破

所謂免疫治療，即指利用患者自身的免疫力來抗擊腫瘤，這類藥物不能直接消滅癌細(xì)胞，而是激活針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，讓免疫細(xì)胞成為殺死癌細(xì)胞的利器。

PD-1/L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑被業(yè)界普遍認(rèn)為是迄今為止對臨床實踐影響最大的免疫治療藥物，它們主要通過改善腫瘤周圍免疫微環(huán)境，激活免疫細(xì)胞活性，讓免疫系統(tǒng)能夠重新“進(jìn)攻”癌細(xì)胞。作為較具廣譜性的藥物，PD-1/L1近年來已在一系列腫瘤中取得了陽性臨床結(jié)果。

根據(jù)前述IQVIA報告，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（主要是PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑）2022年占全球支出的410億美元，高于2017年的96億美元。

福建腫瘤醫(yī)院黃誠教授對第一財經(jīng)等媒體介紹稱，從靶向治療時代到免疫治療時代，“減少化療”的趨勢越來越明確。對比來看，化療和免疫療法同樣可以用于長期維持治療，但前者會讓患者受到較大傷害，而后者對于患者損傷不大。

以肺癌為例，黃誠援引數(shù)據(jù)說，四年前，晚期肺癌患者的中位生存期不會超過一年，隨著免疫治療這幾年的進(jìn)展，晚期患者五年生存率可以達(dá)到20%~30%；如果是能夠手術(shù)的早期肺癌患者，五年生存率則可達(dá)70%~80%。6月初，ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）大會上的一份研究顯示，免疫治療可以使四分之一的病人在腫瘤切下來后，完全找不到腫瘤細(xì)胞。

“免疫治療正讓肺癌晚期病人向慢性病轉(zhuǎn)化，早期病人五年生存率得到進(jìn)一步提高。”黃誠表示。

然而，免疫治療也非萬能。一名熟悉腫瘤新藥研發(fā)的醫(yī)藥界人士告訴記者，由于缺乏特異性和高表達(dá)的靶點(diǎn)抗原，免疫療法的“廣譜性”對于實體腫瘤的治療效果往往會因人而異、因瘤種而異。此外，免疫治療的耐藥性和毒副反應(yīng)問題也不容忽視。

以PD-1/L1單抗為例，雖然已獲批用于20多種癌癥治療，但僅在少數(shù)瘤種（如cHL、黑色素瘤）中應(yīng)答較好，多數(shù)實體瘤中PD-1/L1單抗ORR（客觀緩釋率）在10%~30%之間，能夠從PD-1/L1單抗獲益的患者始終是少部分。

全球消費(fèi)數(shù)據(jù)顯示同樣趨勢。根據(jù)前述IQVIA報告，2022年免疫檢查點(diǎn)抑制劑近50%的全球支出用于肺癌和腎癌。

如何破局？多名腫瘤專家在前述會議中表示，雙抗、CAR-T等新興免疫治療方法的問世以及多種免疫聯(lián)合方案的推出將給患者治療帶來希望。

“現(xiàn)在胃癌的治療不單純是PD-1/PD-L1。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳表示，在免疫治療方面，新的臨床試驗還包括PD-1聯(lián)合CTLA-4的雙抗治療、CAR-T治療以及針對其他新靶點(diǎn)的治療等。此外，一些“靶免結(jié)合”的聯(lián)合治療已經(jīng)展現(xiàn)出較好的療效。

鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，全球約47％的鼻咽癌患者來自中國。同時，由于早期癥狀不典型，七成左右鼻咽癌患者就診時已經(jīng)是中晚期。據(jù)中山大學(xué)腫瘤防治中心常務(wù)副院長馬駿介紹，未來兩年，PD-1相關(guān)的臨床試驗或?qū)橥砥诒茄拾┗颊邘砩娅@益。其中一項就是將PD-1與抗血管抑制劑聯(lián)用的研究。

不過，隨著免疫融合模式日趨多樣化，衡量一種創(chuàng)新療法是否適合從臨床試驗走向標(biāo)準(zhǔn)治療也變得更加復(fù)雜。

廣東省人民醫(yī)院首席專家、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長吳一龍認(rèn)為，判斷一種聯(lián)合診療方案是否精準(zhǔn)，需要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并綜合毒性可耐受、成本效益佳、治療周期數(shù)量少等諸多因素。

“國家層面正著手制定健康中國行動癌癥防治實施方案，下一步會由牽頭醫(yī)院推薦完善靶向治療、免疫療法、輔助化化療等新治療技術(shù)的診療規(guī)范。”國家衛(wèi)健委醫(yī)療應(yīng)急司司長郭燕紅在上述會議上如是表示。

國產(chǎn)PD-1的新增長空間何在

多名業(yè)界人士認(rèn)為，在免疫聯(lián)合治療時代，PD-1/PD-L1藥物的臨床和商業(yè)價值不容小覷。但由于國內(nèi)外藥企已上市和在研產(chǎn)品數(shù)量眾多，市場競爭風(fēng)險和監(jiān)管壓力都將進(jìn)一步加大。

6月12日，港股創(chuàng)新藥企嘉和生物（06998.HK）發(fā)布公告稱，“本公司已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局告知，杰諾單抗（GB226）用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請未獲批準(zhǔn)。”

杰諾單抗也成為第一款被國家藥監(jiān)局拒批的PD-1產(chǎn)品。前述醫(yī)藥界人士認(rèn)為，目前，PD-1等抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)扎堆現(xiàn)象和國內(nèi)創(chuàng)新藥企的快速跟隨（fast-follow）策略讓國家藥監(jiān)局對相關(guān)適應(yīng)癥藥品的審評更趨審慎，“以臨床價值為導(dǎo)向”的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則正在被不斷落實、落細(xì)。

“如何真正讓患者從腫瘤免疫治療中取得最大的生存獲益，已成為創(chuàng)新藥企繞不開的課題。”該名醫(yī)藥界人士說。

隨著免疫治療成為一些腫瘤全周期治療的基礎(chǔ)，在肺癌和乳腺癌等腫瘤治療中從晚期走向早期，業(yè)界看好PD-1/PD-L1在拓寬圍手術(shù)期適應(yīng)癥之后，進(jìn)一步打開市場空間。

民生證券6月14日發(fā)布的一份研報稱，目前，進(jìn)口PD-1/PD-L1已獲批多項圍手術(shù)期適應(yīng)癥，而國產(chǎn)PD-1/PD-L1尚無圍手術(shù)期適應(yīng)癥獲批上市。

圍手術(shù)期治療是指術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后治療方案及模式，其中，術(shù)前治療稱為新輔助治療，術(shù)后治療稱為輔助治療。

目前，國內(nèi)已有多款國產(chǎn)PD-1/PD-L1布局圍手術(shù)期，多項適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床III期。

第一財經(jīng)6月20日查詢發(fā)現(xiàn)，目前，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗針對非小細(xì)胞肺癌的新輔助/輔助治療、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對早期或局部晚期三陰性乳腺癌新輔助治療，均已進(jìn)入三期臨床。

另一方面，伴隨ADC(抗體偶聯(lián)藥物)、小分子藥物技術(shù)的成熟，它們與PD-1/L1聯(lián)用，或?qū)⒃鰪?qiáng)PD-1阻斷治療的活性，產(chǎn)生較好的聯(lián)用效果。

“隨著小分子物質(zhì)逐漸獲批上市，將會和不同的抗體類藥物如ADC藥物、雙抗類藥物以及細(xì)胞治療共同組成一個非常強(qiáng)大的淋巴瘤免疫靶向治療的組合方案，或者理解為一個組合拳，這很可能對淋巴瘤治療帶來新的突破。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委書記、大內(nèi)科主任朱軍說。

前述IQVIA報告預(yù)測，目前，許多PD-1/PD-L1抑制劑正在被用作與其他分子的聯(lián)合療法，而這一趨勢預(yù)計將持續(xù)下去。到2027年，PD-1/PD-L1抑制劑的全球支出將超過700億美元。

但由于PD-1的廣譜性也意味著其對于不同腫瘤的免疫增強(qiáng)效果不同，前述醫(yī)藥界人士提示稱，目前還需要尋找到新的驅(qū)動基因突變并開發(fā)相關(guān)藥物，或腫瘤特異的高表達(dá)biomarker（生物標(biāo)志物），進(jìn)行靶向，這是落實精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。

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